*仅供医学专科东谈主士阅读参考
长效降压、肾脏获益……
撰文 | 文旦
高血压是疾病的风险因素,亦然环球东谈主口过早物化的主要原因。尽管高血压东谈主群强大,但据《柳叶刀》2021年的数据统计[1],在接受颐养的高血压东谈主群中,大致独一1/5得到了富足的血压落拓。药物的降服性差是影响高血压落拓率的原因之一。
尽管现在概况灵验降压的药物跨越10种,但现存的颐养妙技仍不可称心统共的颐养需求。因此,磋商者们仍在探索新的颐养时局,寻求更灵验且抓久的降压战略。近期,Circulation杂志发表了一篇针对降压药物的综述,著述纪念了现在降压新药的磋商进展[2],多款药物的磋商数据一经骄气出了长效或肾脏、心血管疾病获益。

1
醛固酮靶向颐养
醛固酮失调是很多患者的发病原因,醛固酮受体拮抗剂(MRA)分为甾体MRA和非甾体MRA,一经取得国表里指南推选用于颐养心衰、高血压患者。
尽管甾体MRA(如螺内酯、依普利酮 )表面上应更无为地诳骗于临床,但临床上频频因洽商其可能导致高钾血症、激素相关反作用而方寸已乱。非甾体MRA的降压才气各不疏浚。举例,Esaxerenone在日本获批用于高血压颐养,但另一款非甾体MRA药物Ocedurenone在Clarion-CKD西席中未能权贵镌汰血压。
与此同期,掌握醛固酮合成酶的药物(ASI)正在配置中,以镌汰血压而不产生MRA的反作用。其中,比较热点的是Lorundrostat和Baxdrostat[3]。
Lorundrostat的启动血压数据来自Target-HTN西席,时弊西席的扫尾展望将于2025年公布。
Baxdrostat的两项西席则提供了相互矛盾的扫尾。BrigHTN 西席标明,服用至少3种降血压药物的参与者血压权贵镌汰[2mg剂量组与劝慰剂组之间平缓压的最小二乘法差值,-11.0mmHg (95% CI,-16.4~-5.5;P<0.001)]。而 HALO 西席骄气,与劝慰剂比拟,血压镌汰莫得统计学意旨。
2
血管急切素原靶向颐养
血管急切素原算作肾素-血管急切素-醛固酮系统(RAAS)的最上游要素,是镌汰血压的一个灵验靶点。血管急切素原主要在肝脏产生,使其成为 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联RNA基颐养的理思指标。
要领RAS药物如(ACEI)和血管急切素 II 受体贫穷剂(ARB),永久使用会导致肾素代偿性升高,继而形成RAS逃跑(图1B)。而小干扰RNA(siRNA)疗法不错防患RAS逃跑,使肾素代偿性上升,从而取得更灵验的 RAS 掌握和永久血压落拓的上风[4]。

图1.GalNAc-AGT-siRNA(A);RAS逃跑与siRNA药物机制(B)
Zilebesiran是一种靶向血管急切素原的siRNA。磋商骄气,在未服用任何降压药物的高血压患者中,单剂量Zilebesiran骄气出抓续6个月的血压镌汰服从。与劝慰剂比拟,不同剂量的Zilebsiran的24小时平均动态平缓压镌汰14~17mmHg。正在进行的 KARDIA-3磋商正在评估 Zilebesiran在服用2至4种药物患者中镌汰血压的才气[5]。

图2.Zilebesiran(150mg,每 6 个月一次)和劝慰剂组24 小时平均动态平缓压变化
3
GLP-1和GIP受体兴盛剂
25%-75%的高血压可归因于肥美。胰高血糖素样肽受体1(GLP-1)兴盛剂和聚首GLP-1/GIP受体兴盛剂在颐养肥美、动脉粥样硬化性心血管疾病和心力短缺等疾病方面灵验,因此,这些药物可能对颐养刚烈性高血压以致启动高血压颐养有利,何况有凭证标明GLP-1受体兴盛剂不错权贵减少临床上贫穷的肾脏事件[6]。
SURMOUNT-1的24小时动态血压亚组磋商骄气[7],在基线血压为125mmHg的东谈主群中,与每周10mg剂量的劝慰剂比拟,每周一次的替尔泊肽使平缓压镌汰了10mmHg以上。

图3.日间和夜间血压的扫尾均骄气,与劝慰剂比拟,每种剂量的替尔泊肽颐养齐权贵镌汰24小时平缓压
4
NPR1受体兴盛剂
利钠肽(NPs)通过利钠肽受体1(NPR1)调整血管张力。激活NPR1不错镌汰血压,并影响钠排泄和利尿。
XXB750是一种NPR1兴盛剂,通过皮下给药,其2期剂量寻找磋商已完成,扫尾待定。
REGN5381是一种激活NPR1的单克隆抗体,现在在早期临床西席中产生了预期的血流能源学效应,阐扬出静脉压的镌汰,但利尿和利钠莫得彰着体现。
近期批准的降压新疗法一览
2024年3月,好意思国食物药品监督科罚局(FDA)批准了双重内皮素受体拮抗剂Aprocitentan用于颐养高血压。尽管其3期西席中的平缓压镌汰幅度(4~6mmHg)并不令东谈主惬意,但其不升高血清钾和对肾功能中性影响,可能使其成为慢性肾脏病患者的严慎采选。
2023年11月,FDA批准了射频和超声波肾脏去神经颐养,这是在既往屡次西席和尝试的上升,旨在说明注解一次性基于导管的侵犯不错灵验镌汰血压,提供了除篡改生计姿首、药物外的另一种高血压颐养采选。
纪念
新的颐养采选正在接续骄气,以前的高血压磋商可能将进一步找到上述新疗法对应降压服从更权贵的患者表型。举例,由醛固酮失调引起的高血压患者可能最适合使用ASI颐养,而与肥美相关的高血压患者可能最适合使用GLP-1受体兴盛剂算作前哨颐养。折服跟着新疗法的接续骄气和磋商的深远,咱们有望看到更多灵验的颐养采选,以搪塞高血压这一环球性健康挑战。
参考文件:
[1]NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in hypertension prevalence and progress in treatment and control from 1990 to 2019: a pooled analysis of 1201 population-representative studies with 104 million participants. Lancet. 2021 Sep 11;398(10304):957-980.
[2]Laffin LJ. Future of Antihypertensive Therapies. Circulation. 2024 Dec 17;150(25):1987-1989. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072417. Epub 2024 Dec 16.
[3]Verma S, Pandey A, Pandey AK, et al. Aldosterone and aldosterone synthase inhibitors in cardiorenal disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024;326:H670–H688.
[4]Ranasinghe P, Addison ML, Webb DJ. Small Interfering RNA Therapeutics in Hypertension: A Viewpoint on Vasopressor and Vasopressor-Sparing Strategies for Counteracting Blood Pressure Lowering by Angiotensinogen-Targeting Small Interfering RNA. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e027694.
[5]Bakris GL, Saxena M, Gupta A, et al; KARDIA-1 Study Group. RNA interference with zilebesiran for mild to moderate hypertension: the KARDIA-1 randomized clinical trial. JAMA. 2024;331:740–749.
[6]Badve SV, Bilal A, Lee MMY, et al. Effects of GLP-1 receptor agonists on kidney and cardiovascular disease outcomes: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Nov 25:S2213-8587(24)00271-7.
[7]de Lemos JA, Linetzky B, le Roux CW, et al. Tirzepatide Reduces 24-Hour Ambulatory Blood Pressure in Adults With Body Mass Index ≥27 kg/m2: SURMOUNT-1 Ambulatory Blood Pressure Monitoring Substudy. Hypertension. 2024 Apr;81(4):e41-e43.
[8]Dunn ME, Kithcart A, Kim JH, et al. Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone. Nature. 2024 Sep;633(8030):654-661.
牵累裁剪:银子
*“医学界”费力所发表本色专科、可靠,但不合本色的准确性作念出应许;请相关各方在接收或以此算作决议依据时另行核查。